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COVID-19のパンデミックは、SARS-CoV-2の感染を治療および予防するためのワクチンと治療法を見つけるための前例のないリソースの動員を引き起こしました。 MRNA技術はCOVID-19ワクチンレースですぐに採用され、間違いなくその価値を証明しています。
COVID-19の出現から1年も経たないうちに、mRNA技術に基づくまったく新しいタイプのワクチンが緊急使用のために認可されました。 現在、数十億回のModernaおよびPfizer/ BioNTech mRNAワクチンが世界中で投与されており、数百万人の命を救っています。
パンデミックの間、多くの学習とブレークスルーがあり、将来の病気の発生への準備と対応が改善されます。 2022年4月に開催されたModerna主催のNature Conference、「次のパンデミックに備えるためのCOVID-19を理解する」テーマ別会議では、感染症の診断、監視の専門家が集まりました。ワクチンの開発と治療法。
さまざまなセッションの過程で、彼らは進行中の課題と、将来のパンデミックへのより迅速でより焦点を絞った対応を可能にする可能性のある啓示について話し合いました。 参加者は、ワクチンとその影響に関する実際の証拠の収集が、国際的な緊急事態として分類され続けているパンデミックの「急性」段階を終わらせるために不可欠であることに同意しました。 うまくいけば、私たちは今、風土病の段階に向かっています。そこでは、ウイルスが循環し続けるにつれて、健康上の緊急事態が少なくなります。
会議では、マサチューセッツ州ケンブリッジにあるModernaInc。の2人の専門家、感染症の上級副社長兼治療領域責任者であるJacquelineMillerが参加しました。とポールバートン、 チーフメディカルオフィサーは、同社の急速に拡大している開発パイプラインと、公衆衛生政策とワクチンの開発に情報を提供する上での実際の証拠の中心的な役割についてプレゼンテーションを行いました。
MRNA COVID-19ワクチンの成功は、SARS-CoV-2に対してだけでなく、インフルエンザや呼吸器合胞体ウイルス (RSV) などの他の呼吸器病原体に対しても、他の多くのmRNAワクチンの臨床開発を加速させています。
ミラーは、DNAテンプレートから実験室でmRNAワクチンを迅速に製造する能力について説明しました。臨床試験に参加するボランティアの意欲。また、国の保健および規制当局からの支援はすべて、Modernaが30,000人以上を対象とした大規模な試験を実施できるようにすることに貢献しました。 これらは、2020年と2021年に世界の多くの地域で最初のCOVID-19ワクチンの承認に急速につながりました。
生弱毒化ウイルスや特定のウイルスタンパク質に依存するワクチンとは異なり、ModernaのmRNAワクチンは、宿主細胞の機構を使用してSARS-CoV-2のスパイクタンパク質を生成する単一のRNA転写産物を運びます。 タンパク質は細胞表面に表示され、将来の感染から保護する免疫反応を引き起こします。
パンデミックの過程で、現実世界の証拠の収集は革命を遂げました。 管理された臨床試験のコンテキスト外で、日常的な臨床診療中にデータを迅速かつ確実にキャプチャする革新的な方法、専門家がワクチンの安全性と有効性をリアルタイムで評価し、ブースター用量またはワクチン製剤の変更の必要性について迅速に決定できるようにしました。
MRNAのリーダーであるModernaは、多くの病気に対するmRNAワクチンと治療薬の開発と製造を計画しています。 日本子会社の社長であるラミ・スズキは、アジアでの事業拡大がこれらの目標の達成にどのように役立っているかを説明します。
多くの国がCOVID-19と一緒に暮らす戦略を採用し、これまでのパンデミックの特徴であった健康制限を撤廃するため、世界保健機関 (WHO) 世界的な回復は、世界の人口の70% が予防接種を受けていることに依存していると警告しています。
Modernaは、オーストラリア、韓国、日本で既存の事業を展開しています。 香港、マレーシア、シンガポール、台湾に新しい子会社を開設するという発表は、mRNAワクチンプラットフォームを活用してアジア太平洋地域の健康上の課題を解決するのに役立ちます。
脂質ナノ粒子 (LNP) は、小分子を体内に輸送します。 最もよく知られているLNPカーゴはmRNAであり、COVID-19に対する初期ワクチンのいくつかの重要な構成要素です。 しかし、それは1つのアプリケーションにすぎません。LNPはさまざまな種類のペイロードを運ぶことができ、ワクチン以外のアプリケーションもあります。
バーバラ・ムイは、1990年代にピーテル・カリスのグループで博士課程の学生だったときから、LNP (およびその前身であるリポソーム) に取り組んできました。
「当時、LNPは抗がん剤をカプセル化していました」と、現在Acuitasの上級科学者であるMuiは言います。SARS-CoV-2に対するファイザー-BioNTech mRNAワクチンで使用されるLNPを開発した会社。 彼女は、LNPがポリヌクレオチドのキャリアとしてさらにうまく機能することがすぐに明らかになったと言います。 「最初にうまく機能したのは、低分子RNAのカプセル化でした」とMui氏は回想します。
しかし、LNPが最も効果的であることが証明されたのはmRNAでした。これは主に、LNPが負に帯電したmRNAをカプセル化する正に帯電した脂質ナノ粒子で構成されているためです。 体内に入ると、LNPはエンドサイトーシスを介してエンドソームに細胞に入り、細胞質に放出されます。 「特別に設計された化学がなければ、LNPとmRNAはエンドソームで分解されます」とカーネギーメロン大学の化学工学と生物医学工学の学部の教授であるキャサリンホワイトヘッドは言います。
LNPは、mRNAの理想的なデリバリーシステムである。 「COVIDはLNPの受け入れを加速し、人々はLNPにもっと興味を持っています」とMuiは言います。 次に、HIVやマラリアなどの他の感染症、または癌などの非感染性疾患のためのLNP-mRNAワクチンが使用される可能性があります。 そして、その可能性はmRNAで終わるのではなく、LNPを適応させてさまざまな種類の貨物を運ぶ余地がさらにあります。 しかし、これらの潜在的な利点を実現するために、研究者は最初に課題を克服し、毒性を減らし、エンドソームから逃れる能力を高め、熱安定性を高める必要があります。そして、LNPを体全体の臓器に効果的に標的にする方法を見つけます。
LNPがmRNAを送達するための最も有効なキャリアの1つであり、また広く研究されていることはよく知られている。 MRNAを送達することに加えて、LNPは他の分野で役割を果たすことができる。
遺伝子編集
「この分野が現在進んでいる最もエキサイティングな方向は遺伝子編集です」と、Eygerisのポスドク監督者であるGauravSahayによって2021年に設立されたEnterXBioの科学者であるYuliaEygerisは述べています。LNP研究を商品化する。
LNPは、Cas9 mRNAのような遺伝子編集機構を運んだり、RNAを細胞に誘導したりできます。 これにより、LNPが遺伝子治療のデリバリーシステムとして使用される能力が開かれます。 現時点では、臨床試験でヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の人々のためのLNPベースのCRISPR-Cas9候補治療があり、PCSK9肝臓の遺伝子。 他の遺伝子治療の可能性には、CFTR嚢胞性線維症の人、またはまれな遺伝病の治療のための遺伝子。
免疫療法
LNPの別の潜在的な用途は免疫療法である。 キメラ抗体受容体 (CAR) を持つT細胞やNK細胞などのリンパ球を遺伝的に修飾することは、血液がんに有用であることが証明されています。 多くの場合、このプロセスには、治療を受けた人の血液からリンパ球を抽出し、培養中の細胞を編集してCARを発現させ、それらを血液に再導入することが含まれます。 しかし、LNPは、CAR mRNAを標的リンパ球にシャトルすることにより、インビボで所望のCARを発現させることを可能にすることができる。 ムイはIn vivoこのプロセスを示す研究は、マウスT細胞で機能する (Rurik, J.G. et al.,Science 375, 91-96, 2022)。 ProMab Biotechnologiesの研究開発担当副社長であるVitaGolubovskayaは、CAR-mRNAをNK細胞に誘導し、標的細胞を殺すことができるLNPに関する予備データをCAR-TCRサミットで発表しました。 「このRNA-LNPは、癌に対するCARおよび二重特異性抗体を送達するために使用できる非常にエキサイティングで新しい技術です。」彼女が言います。
SiRNA
LNPは、低分子干渉RNA (siRNA) を運ぶこともできます。たとえば、FDAが承認した最初のsiRNA薬であるパティランでは、LNPを使用してトランスサイレチンと呼ばれる遺伝子産物に対してsiRNAを送達します。 これは、トランスサイレチンタンパク質の産生を阻害することにより、ある種のアミロイドーシスを治療します。
LNPがさまざまな役割すべてにおいて最適なキャリアとして機能するためには、まだ多くの研究を行う必要があります。 主な課題の1つは、遺伝子治療やその他の定期的な治療には、ワクチンよりも高用量または多くの治療が必要であることです。 これらの高用量では、LNPは細胞毒性反応を引き起こす可能性があるため、LNPの毒性を減らすことが重要です。
LNP治療の毒性を下げるにはさまざまな方法があります。 1つは、脂質が毒性にどのように影響するかを研究することです。
「脂質が完全に分解可能である場合、解決策があります」とテルアビブ大学のナノメディシン研究所の所長であるダンピアは言います。 貨物を配達した後に細胞に残る脂質は、そのよりも免疫反応を活性化する可能性が高くなります溶けてしまうe。 Peerは、彼の会社NeoVacにライセンス供与されているさまざまな新しい脂質を開発しており、生分解性の向上と免疫原性の低下などの機能を示しています。 「免疫原性脂質が少ないほど、治療にははるかに優れていると考えています。 また、LNPが貨物の配送方法をより効果的にするのにも役立ちます。現在効率を妨げている障害の1つは、LNPが細胞に取り込まれ、ターゲットに完全に放出されない場合、エンドソームに閉じ込められる傾向があることです。 「現在のLNPが5% 未満の時間でエンドソームから逃れると推定されていることを考えると、エンドソームエスケープの改善は将来の世代のLNPにとって大きな問題になるでしょう。」ホワイトヘッドは言います。 より多くの脱出は、より低い用量のLNPの使用を可能にし、ひいては細胞毒性の副作用を減少させるであろう。
LNPの使用を拡大するためのもう1つの重要な課題は、LNPが体のさまざまな部分に到達する方法を見つけることです。 LNPは自然に肝臓に移動しますが、標的遺伝子治療などの用途では、肺、腎臓、脳などの他の臓器に誘導する必要があります。 「各臓器に固有の障壁を回避するこの固有の必要性があります」とEygerisは言います。 これは、肝臓の蓄積を防ぐだけでなく、LNPを特定の場所に向けることも意味します。 例えば、彼らは脳内で有効であるために血液脳関門を通過する必要があるであろう。
LNPを目的の行動部位にどのようにうまく向けることができるかは、簡単な質問ではありません。 「さまざまな人々がさまざまな方法を試みており、誰も明確な答えを持っていません」とMui氏は言います。 一部のグループは、LNPの脂質がさまざまな臓器へのターゲティングにどのように影響するかを調べていますが、他のグループは、特定の細胞への結合を助けるためにLNPの表面にターゲティングリガンドを追加する役割を調査しています。
Eygerisは、新しいLNP構造を見つけることは非常に活発な研究分野であると言います。 「それは、誰もが今取り組んでいることのようなものです」と彼女は言います。 「肝臓を迂回して肺や脾臓などの他の臓器に行くことができるものがある場合、それはあなたの治療の可能性を大幅に高めます。」
一方、ピアはナノ粒子の熱安定性の改善にも注力してきました。 ワクチンCOVID-19 LNP-mRNAの広範な送達の障害は、ワクチンを非常に低い温度で保存する必要があることです。耐熱性LNPは、室温に保たれる可能性があります。 Peerのグループは、開発した熱安定性脂質をまだテストしていますが、mRNAワクチンをより多くの国、特にグローバルサウスで利用できるようにすることを望んでいます。 「熱安定性製剤は、mRNAワクチンと治療薬の展望を変えるために不可欠です」とピアは言います。 「冷凍庫を持っているよりもアクセスしやすいでしょう。」
ピアは、パンデミックを超えたLNPベースの治療の可能性について楽観的ですが、やるべきことはもっとたくさんあると述べています。 「私たちはCOVIDの間に多くのことを学びました」と彼は言います。 「今度は次のレベルに移動する時が来ました。
