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2022年6月の時点で、世界中で合計14の抗体-薬物コンジュゲート (ADC) が承認されています。
一般に、ADCのコンポーネントは次のとおりです。
① ADC (有効成分); ① lyoprotectant & excipient (糖またはポリオール); ① pHバッファー (ヒスチジン、トリスなど); ① 界面活性剤 (Tween 80、Tween 20など)。
リストされた14のADCの全ては、凍結乾燥粉末製剤である。 基本的な情報と医薬品における凍結乾燥保護剤の使用を以下の表に示します。
生物学的薬物の有効成分は、分解および変性が容易な生体高分子 (抗体タンパク質、酵素、mRNAなど) である。 生物学的薬物の物理的および化学的特性および活性を維持するために必要な条件は、小分子化学的薬物のものよりもはるかに高い。 液体生物学的薬剤のほとんどは室温で不安定であり、加水分解、架橋、凝集、脱アミド化、およびジスルフィドを含む様々な物理化学反応を受け、それらの生物学的活性に影響を及ぼす可能性がある。
凍結乾燥技術によって液体剤形を凍結乾燥粉末剤形に変更する主な利点は次のとおりです。
① 薬剤プロダクトの長期安定性は改善されます;
① 医薬品の物理的および化学的特性と生物学的活性は効果的に保持されます。
① 完成品の重量が90% 以上削減され、保管と輸送の要件が低下し、アクセシビリティが向上します。
Lyophilization技術は、生物学的薬物において広く使用されている。 2021年2月の時点で、1986年に最初のモノクローナル抗体 (Orthclone) が販売されて以来、125を超える抗体薬がFDAによって承認されています。全136の医薬品のうち、36は凍結乾燥粉末製剤であり、25% を超えていた。
ADCは抗体リンカー (カップリング剤) 小分子薬で構成されており、その構造は従来の抗体薬よりも複雑であるため、医薬品の長期安定性が高くなります。 これを考慮して、凍結乾燥剤形は、液体剤形よりも多くの利点を有する。
凍結乾燥プロセスには、主に低温ストレス、凍結ストレス、乾燥ストレスなど、さまざまなストレスがあります。生物学的薬剤は、凍結または凍結乾燥中にタンパク質などの生物学的高分子が不活性化されるリスクがあるため、安定性を改善するために保護剤を追加する必要があります。
Lyophilized protectantsは主に次の役割を担います:
① 凍結プロセス全体を通して医薬品の保護を提供する (凍結プロセスと乾燥プロセスに分けられる)。
① 保存期間中の完成品における生体高分子の変性/分解/不活性化を阻害する。
炭水化物は、凍結乾燥タンパク質薬で最も一般的に使用される凍結保護剤および添加剤です。、および多くのヒドロキシル基を持つそれらの構造は、タンパク質と水の間の水素結合を置き換えることによって安定化を提供する可能性があります。 さらに、ほとんどの炭水化物は通常の凍結乾燥条件下では結晶化せず、その結果、凍結乾燥したタンパク質生成物をより迅速に再構成することができます。
糖を減らすことに注意する必要があります (e。g。乳糖、マルトースなど) は、メイラード反応によってタンパク質と反応することによってタンパク質を変性および不活性化するため、通常、凍結および乾燥には使用されません。
凍結乾燥生物学的薬物の場合、スクロースとトレハロースが最も一般的に使用される炭水化物保護剤です。スクロースはタンパク質薬で広く使用されており、贩売のためのtrehaloseそれはより高いガラス転移tを持っているのでスクロースより優れたlyoprotectantであると考えられます皇帝。 トレハロースは、低吸湿性および高粘度などの他の利点を有する。 スクロースとトレハロースの粘度が高いと、ガラス転移温度を超える温度での乾燥中のタンパク質変性速度も低下し、それによって凍結乾燥効率が向上します。
リストされた14のADCのうち、9つはスクロースを使用し、5つはトレハロースを使用しました。 市販されている36の凍結乾燥粉末抗体薬のうち、スクロースは23の製品に使用され、トレハロース (そのうちの1つはトレハロースソルビトールでした) は11の製品に凍結乾燥保護剤として使用されました。
さらに、スクロースとマンニトールの両方が2つのADCで使用されています。 ポリオールは、ヒドロキシル基を介してタンパク質を安定させることができ、凍結保護剤および凍結保護剤として作用します。 しかし、ポリオールは、タンパク質への結合能力が弱い、アモルファス形態での凍結によるケーキの崩壊が容易であるなどの欠点があるため、糖よりも凍結された生物学的薬物での使用ははるかに広くありません。再結晶による凍結乾燥中にバイアルが破裂する可能性があります。
上記の分析に基づいて、スクロースおよびトレハロースは、ADC、抗体薬物および他の凍結乾燥生物学的生成物のための凍結乾燥保護剤として好ましい。 炭水化物保護剤のみの凍結乾燥効果が効果がない場合は、炭水化物とポリオールの組み合わせを試すことができます。
凍結乾燥製剤をスクリーニングし、さまざまな糖やポリオールを試す場合、多くの組み合わせとタイプがあります。 一般に、10% トレハロース、9% スクロース、および5% ソルビトールを予備的な基本処方と見なすことができ、それらを組み合わせる場合、2つの量は半分になります。 4 °C、25 °C、40 °Cで14日間放置した後、透明度、BCA濃度、SEC-HPLCによる純度、DSCによる熱安定性およびCIEFによる酸塩基ピーク含有量を巨視的に観察した。
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